Hemlibra

Mỗi mL: Emicizumab 30 mg hoặc 150 mg.

Thành phần tá dược: L-histidine, L-aspartic acid, L-arginine, poloxamer 188, nước pha tiêm.
Dạng bào chế: Dung dịch tiêm. Dung dịch không màu đến màu vàng nhạt, được điều chỉnh đến pH 6,0, đóng trong các lọ thủy tinh không màu, dùng 1 lần.

Nhóm dược lý: Emicizumab là kháng thể đơn dòng, nguồn gốc từ người, bản chất là immunoglobulin G4 (IgG4) biến đổi, có cấu trúc đặc biệt gắn với yếu tố IXa và yếu tố X, được tạo thành bằng kỹ thuật ADN tái tổ hợp trong tế bào buồng trứng chuột lang Trung quốc.
Mã ATC: B02BX06
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Cơ chế tác dụng
Emicizumab tạo cầu nối cho yếu tố IX hoạt hóa và yếu tố X để khôi phục lại chức năng thiếu hụt yếu tố VIII hoạt hóa cần thiết cho quá trình đông máu.
Emicizumab không có mối liên quan về mặt cấu trúc hoặc tương đồng về trình tự với yếu tố VIII, do đó không gây ra hoặc tăng tạo các chất ức chế trực tiếp yếu tố VIII.
Dược lực học
Hemophilia A là một bệnh rối loạn đông máu di truyền liên quan đến nhiễm sắc thể X do thiếu hụt chức năng yếu tố VIII dẫn đến chảy máu trong khớp, cơ hoặc nội tạng, tự phát hoặc do tai nạn, chấn thương hay phẫu thuật. Điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA đã được ghi nhận giúp rút ngắn thời gian aPTT và làm tăng hoạt tính của yếu tố VIII (sử dụng xét nghiệm chromogen với các yếu tố đông máu ở người). Hai chất chỉ điểm dược lực học này không phản ánh tác dụng chống đông máu in vivo thực tế của emicizumab (aPTT bị rút ngắn quá mức và hoạt tính của yếu tố VIII được ghi nhận quá mức) nhưng phản ánh tương đối về tác dụng tiền đông máu của emicizumab.
Nghiên cứu lâm sàng/hiệu quả
Hiệu quả của HEMLIBRA trong điều trị dự phòng thường quy ở bệnh nhân mắc hemophilia A có hoặc không có chất ức chế được đánh giá trong 4 nghiên cứu lâm sàng (3 nghiên cứu trên người lớn và thiếu niên [HAVEN 3, HAVEN 1, và HAVEN 4] và một nghiên cứu trên trẻ em [HAVEN 2]).
Các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân người lớn và thiếu niên
• HAVEN 3
Nghiên cứu HAVEN 3 là nghiên cứu lâm sàng pha III ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở trên 152 nam giới người lớn và thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên và nặng > 40 kg) mắc hemophilia A không có chất ức chế yếu tố VIII trước đó đã điều trị từng đợt (“theo yêu cầu”) hoặc điều trị dự phòng với yếu tố VIII. Bệnh nhân được dùng HEMLIBRA tiêm dưới da, 3 mg/kg 1 lần/tuần trong 4 tuần đầu sau đó là 1,5 mg/kg 1 lần/tuần (nhóm A và D) hoặc 3 mg/kg mỗi 2 tuần (nhóm B), hoặc không dự phòng (nhóm C). Bệnh nhân ở nhóm C có thể chuyển sang dùng HEMLIBRA (3 mg/kg mỗi 2 tuần) sau khi hoàn thành ít nhất 24 tuần không điều trị dự phòng. Đối với nhóm A và B liều được cho phép điều chỉnh lên tới 3 mg/kg mỗi tuần sau 24 tuần ở những bệnh nhân trải qua chảy máu đủ điều kiện (ví dụ như, chảy máu tự phát và chảy máu lâm sàng đáng kể xảy ra ở tình trạng ổn định) từ 2 lần trở lên. Bệnh nhân ở nhóm D có thể điều chỉnh tăng liều sau lần thứ 2 chảy máu đủ điều kiện. Tại thời điểm phân tích tạm thời, năm bệnh nhân được điều chỉnh tăng liều ở liều điều trị duy trì của họ.
89 bệnh nhân trước đó đã điều trị yếu tố VIII từng đợt (“theo yêu cầu”) được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:2:1 để dùng HEMLIBRA 1 lần mỗi tuần (nhóm A; N=36), mỗi 2 tuần (nhóm B; N=35) hoặc không dự phòng (nhóm C; N=18), với sự phân tầng theo tỷ lệ chảy máu trước 24 tuần (< 9 hoặc ≥ 9). 63 bệnh nhân được điều trị yếu tố VIII dự phòng trước đó được đưa vào nhóm D để nhận HEMLIBRA (1,5 mg/kg 1 lần/tuần).
Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả của điều trị duy trì HEMLIBRA hàng tuần (nhóm A) và mỗi 2 tuần (nhóm B) so với không duy trì (nhóm C) ở những bệnh nhân trước đó được điều trị từng đợt với yếu tố VIII dựa trên số lần chảy máu cần điều trị với yếu tố đông máu (xem bảng 1). Các mục tiêu khác của nghiên cứu bao gồm đánh giá so sánh ngẫu nhiên của nhóm A hoặc B với nhóm C về hiệu quả của dự phòng với HEMLIBRA trong giảm tất cả số lần chảy máu, chảy máu tự phát, chảy máu khớp và target chảy máu khớp đích (xem bảng 2), cũng như đánh giá chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe của bệnh nhân (xem bảng 9). Lựa chọn điều trị bệnh nhân cũng được sử dụng đánh giá bằng cách sử dụng khảo sát ưu tiên.
• HAVEN 1
Nghiên cứu HAVEN 1 là 1 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở trên 109 bệnh nhân nam người lớn và thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên và nặng trên 40 kg) bị hemophilia A có chất ức chế yếu tố VIII, trước đây đã từng được điều trị theo đợt (“theo yêu cầu”) hoặc điều trị dự phòng bằng thuốc khác. Trong nghiên cứu, bệnh nhân được điều trị dự phòng hàng tuần bằng HEMLIBRA (Nhóm A, C và D) - liều 3 mg/kg, 1 lần/tuần trong 4 tuần, sau đó 1,5 mg/kg 1 lần/tuần - hoặc không điều trị dự phòng (Nhóm B). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm B có thể chuyển sang điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA sau ít nhất 24 tuần không điều trị dự phòng. Được phép tăng liều đến 3 mg/kg mỗi tuần sau 24 tuần điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA cho những bệnh nhân đã trải qua từ 2 đợt chảy máu đạt yêu cầu trở lên (như có ≥ 2 lần chảy máu tự phát xảy ra ở trạng thái ổn định, có ý nghĩa lâm sàng). Trong nghiên cứu, 2 bệnh nhân được điều chỉnh liều duy trì đến 3 mg/kg, 1 lần/tuần.
53 bệnh nhân trước đây đã điều trị bằng thuốc khác theo đợt (“theo yêu cầu”) được phân nhóm ngẫu nhiên với tỷ lệ 2:1 được điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA (nhóm A) hoặc không điều trị dự phòng (nhóm B) với sự phân tầng theo tỷ lệ bị chảy máu trong 24 tuần (< 9 hoặc ≥ 9).
49 bệnh nhân trước đây được điều trị dự phòng bằng các thuốc dự phòng khác tham gia vào nhóm C điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA. 7 bệnh nhân trước đây được điều trị bằng thuốc khác từng đợt (“theo yêu cầu”), đã tham gia vào nghiên cứu không can thiệp trước đó, nhưng không được tham gia vào HAVEN 1 trước giai đoạn tuyển chọn nhóm A và B kết thúc, có thể tham gia vào nhóm D dự phòng bằng HEMLIBRA.
Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA hàng tuần trên các bệnh nhân trước đây đã được điều trị dự phòng bằng các thuốc khác (“theo yêu cầu”) so với không điều trị dự phòng (Nhóm A so với Nhóm B) dựa trên số lần chảy máu cần phải điều trị bằng yếu tô đông máu theo thời gian (ít nhất 24 tuần hoặc ngày ngừng điều trị) (xem bảng 1). Các mục tiêu phụ khác của việc so sánh ngẫu nhiên nhóm A và B là hiệu quả điều trị dự phòng hàng tuần của HEMLIBRA trong việc làm giảm số lần chảy máu, chảy máu tự phát, chảy máu ở khớp và khớp đích (xem bảng 4), cũng như đánh giá chất lượng cuộc sống và sức khỏe của bệnh nhân (xem bảng 9 và 10). Hiệu quả điều trị dự phòng hàng tuần của HEMLIBRA so sánh với điều trị với các thuốc dự phòng khác trước đây cũng được đánh giá trên bệnh nhân đã tham gia nghiên cứu không can thiệp trước đó (các nhóm) (xem bảng 5). Chỉ có các bệnh nhân từ nghiên cứu không can thiệp được đưa vào so sánh này do dữ liệu về chảy máu và điều trị được thu thập chi tiết cùng mức độ trong nghiên cứu như đã được sử dụng trong HAVEN 1.
• HAVEN 4
HEMLIBRA đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu lâm sàng pha III đơn nhóm, đa trung tâm trên 41 nam giới trưởng thành và thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên và nặng trên 40 kg) mắc hemophilia A có hoặc không có chất ức chế yếu tố 8 mà trước đó đã được điều trị từng đợt (“theo yêu cầu”) hoặc điều trị dự phòng với các thuốc dự phòng khác hoặc với yếu tố VIII. Bệnh nhân sử dụng HEMLIBRA dự phòng với liều 3 mg/kg 1 lần/tuần trong 4 tuần sau đó là 6 mg/kg mỗi 4 tuần.
Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả của dự phòng bằng HEMLIBRA trong việc duy trì kiểm soát chảy máu đầy đủ, cứ 4 tuần một lần dựa trên chảy máu được điều trị. Các mục tiêu khác của nghiên cứu là đánh giá hiệu quả lâm sàng của dự phòng bằng HEMLIBRA trên tất cả các chảy máu, chảy máu tự phát có điều trị, chảy máu khớp và khớp đích có điều trị (xem bảng 7). Lựa chọn điều trị bệnh nhân cũng được sử dụng đánh giá bằng cách sử dụng khảo sát ưu tiên.
Hiệu quả trên người lớn và thiếu niên
Hiệu quả của điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA có liên quan tới tỷ lệ chảy máu được điều trị được thể hiện trong Bảng 1.
- xem Bảng 1



• HAVEN 3
Hiệu quả của dự phòng bằng HEMLIBRA so với không dự phòng liên quan đến tỷ lệ chảy máu được điều trị, tất cả các trường hợp chảy máu, chảy máu tự phát được điều trị, chảy máu khớp và khớp đích được điều trị được thể hiện trong Bảng 2.
- xem Bảng 2



Trong phân tích trên cùng bệnh nhân thử nghiệm lâm sàng HAVEN 3, dự phòng bằng HEMLIBRA làm giảm đáng kể (p < 0,0001) (68%) tỷ lệ chảy máu đối với chảy máu được điều trị so với dự phòng bằng yếu tố VIII trước đó được tuyển chọn từ những nghiên cứu không can thiệp trước khi ghi danh.
- xem Bảng 3



• HAVEN 1
Hiệu quả của dự phòng bằng HEMLIBRA so với không dự phòng có liên quan tới tỷ lệ chảy máu được điều trị, tất cả các trường hợp chảy máu, chảy máu tự phát được điều trị, chảy máu khớp và khớp đích được điều trị được thể hiện trong Bảng 4.
- xem Bảng 4



Các phân tích bổ sung cho HAVEN 1 để đánh giá khả năng kiểm soát lâu dài các lần chảy máu với việc dự phòng bằng HEMLIBRA được thực hiện bằng cách sử dụng khoảng thời gian điều trị 12 tuần lên tới tuần 72. Khi tỷ lệ chảy máu hàng năm đối với chảy máu được điều trị được đánh giá qua khoảng thời gian 12 tuần, giá trị trung bình tỷ lệ chảy máu hàng năm giảm theo thời gian và sự cải thiện được duy trì tới tuần 72, trong khi trung vị vẫn giữ nguyên ở mức 0 (xem Bảng 5). Những dữ liệu này cho thấy hiệu quả lâu dài của dự phòng bằng HEMLIBRA. Giá trị trung bình và trung vị của tỷ lệ chảy máu hàng năm được tính toán được thể hiện trong Bảng 5.
- xem Bảng 5



Trong phân tích trên cùng bệnh nhân thử nghiệm lâm sàng HAVEN 1, dự phòng bằng HEMLIBRA làm giảm đáng kể (p = 0,0003) (79%) tỷ lệ chảy máu đối với chảy máu được điều trị so với dự phòng bằng các thuốc khác trước đó được tuyển chọn từ những nghiên cứu không can thiệp trước khi ghi danh.
- xem Bảng 6



• HAVEN 4
Kết quả phân tích tạm thời hiệu quả cho nghiên cứu lâm sàng HAVEN 4 được tóm tắt dưới đây. 41 bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên được đánh giá hiệu quả với trung vị thời gian theo dõi là 17,3 tuần (trong khoảng 15,9 đến 21,1 tuần). Hiệu quả của dự phòng bằng HEMLIBRA mỗi 4 tuần liên quan tới tỷ lệ chảy máu được điều trị, tất cả các trường hợp chảy máu, chảy máu tự phát được điều trị, chảy máu tại khớp và tại khớp đích được điều trị được thể hiện trong Bảng 7.
- xem Bảng 7



Thước đo kết cục liên quan đến sức khỏe ở người trưởng thành và thiếu niên
Các nghiên cứu lâm sàng trên người trưởng thành và thiếu niên được đánh giá các kết cục của bệnh nhân được báo cáo với một vài thước đo. Bảng câu hỏi về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân người lớn mắc Haemophilia (Haem-A-QoL) và bảng câu hỏi dành cho thiếu niên (Haemo-QoL-SF, từ 8 đến dưới 18 tuổi) đánh giá chất lượng cuộc sống liên quan đến chứng hemophilia ở bệnh nhân. Đối với Haem-A-QoL và Haemo-QoL-SF, Điểm sức khỏe thể chất (ví dụ như, sưng đau, có đau khớp, đau khi di chuyển, khó khan khi đi bộ xa và cần thời gian để sẵn sàng) và tổng số điểm (tổng của tất cả các điểm) được định nghĩa giao thức là kết cục được quan tâm. Để đo lường sự thay đổi tình trạng sức khỏe, điểm chỉ số tiện ích (IUS) và thang đánh giá trực quan (VAS) từ bảng câu hỏi EuroQoL Five-Dimension 5 cấp độ (EQ-5D-5L) cũng được đưa vào kiểm tra.
Khảo sát ưu tiên Emicizumab (EmiPref), một đánh giá về ưu tiên của bệnh nhân khi điều trị, đã được sử dụng trong HAVEN 3 và 4.
Các kết cục của HAVEN 3 liên quan đến sức khỏe
Trong HAVEN 3, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) của bệnh nhân ≥ 18 tuổi được đánh giá vào tuần 25 dựa trên bộ câu hỏi chất lượng cuộc sống đặc biệt cho bệnh hemophilia (Haem-A-QoL) dành cho người lớn. Bộ câu hỏi Haem-A-QoL là biện pháp đánh giá có giá trị và đáng tin cậy về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân liên quan đến sức khỏe.
- xem Bảng 8



Kết quả về tình trạng sức khỏe của bệnh nhân trong HAVEN 1
Trong HAVEN 1, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) của bệnh nhân ≥ 18 tuổi được đánh giá vào tuần 25 dựa trên bộ câu hỏi chất lượng cuộc sống đặc biệt cho bệnh hemophilia (Haem-A-QoL) dành cho người lớn.
- xem Bảng 9



Kết quả HAVEN 1 về tình trạng sức khỏe
Trong HAVEN 1, tình trạng sức khỏe của bệnh nhân được đánh giá dựa trên bộ câu hỏi EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L). EQ-5D-5L là bộ câu hỏi có giá trị và đáng tin cậy về tình trạng sức khỏe.
- xem Bảng 10



Ưu tiên bệnh nhân trong HAVEN 3 và 4
Trong HAVEN 3 và 4, bệnh nhân dùng HEMLIBRA (1 lần/tuần, mỗi 2 tuần hoặc mỗi 4 tuần) báo cáo họ có ưu tiên dùng HEMLIBRA tiêm dưới da, khi mà trước đó họ đã điều trị tiêm truyền tĩnh mạch hoặc không có ưu tiên nào ở tuần 17. Trong số những bệnh nhân trong HAVEN 3 đã trả lời bảng câu hỏi ưu tiên, 89 trong số 95 bệnh nhân (93,7%) báo cáo ưu tiên dùng HEMLIBRA thay cho điều trị tiêm truyền tĩnh mạch trước đó, và đặc biệt 45 trong số 46 bệnh nhân (97,8%) ưu tiên dùng HEMLIBRA thay cho điều trị dự phòng trước đó bằng yếu tố VIII. Trong HAVEN 4, tất cả 38 bệnh nhân (100%) trả lời bảng câu hỏi ưu tiên báo cáo ưu tiên dùng HEMLIBRA thay cho điều trị tiêm truyền tĩnh mạch trước đó.
Trong HAVEN 3 và 4, hai lý do thường được bệnh nhân xếp hạng là quan trọng nhất cho ưu tiên lựa chọn HEMLIBRA là đường dùng dễ hơn và tần suất điều trị nhỏ hơn.
Nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân trẻ em
• HAVEN 2 (Phân tích tạm thời)
Điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA hàng tuần được đánh giá trong nghiên cứu lâm sàng nhóm đơn, đa trung tâm, nhãn mở trên bệnh nhi (dưới 12 tuổi, hoặc từ 12 đến 17 tuổi cân nặng < 40 kg) bị bệnh hemophilia A có các chất ức chế yếu tố VIII. Bệnh nhân điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA với liều 3 mg/kg hàng tuần trong vòng 4 tuần đầu, sau đó 1,5 mg/kg mỗi tuần.
Nghiên cứu đánh giá về dược động học, độ an toàn và hiệu quả bao gồm cả hiệu quả điều trị dự phòng hàng tuần bằng HEMLIBRA so với điều trị dự phòng theo đợt trước đó và điều trị dự phòng bằng các thuốc khác trên bệnh nhân tham gia nghiên cứu không can thiệp trước khi tham gia nghiên cứu này (so sánh trên cùng bệnh nhân).
Kết quả đánh giá hiệu quả trong HAVEN 2 (Phân tích tạm thời)
Tại thời điểm đánh giá tạm thời, hiệu quả được đánh giá trên 59 bệnh nhân nhi dưới 12 tuổi đã dùng HEMLIBRA dự phòng hàng tuần trong ít nhất 12 tuần, bao gồm 38 bệnh nhân tuổi từ 6 đến dưới 12; 17 bệnh nhân tuổi từ 2 đến dưới 6 và 4 bệnh nhân dưới 2 tuổi. Tỷ lệ chảy máu hàng năm và tỷ lệ phần trăm bệnh nhân không bị chảy máu được tính toán trên 59 bệnh (xem Bảng 11). Trung vị thời gian theo dõi các bệnh nhân này là 29,6 tuần (dao động từ 18,4 đến 63).
- xem Bảng 11



Trong phân tích tạm trên cùng bệnh nhân, điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA hàng tuần làm giảm có ý nghĩa lâm sàng (98%) tỷ lệ chảy máu trong các trường hợp chảy máu được điều trị trên 18 bệnh nhi đã dự phòng bằng HEMLIBRA trong ít nhất 12 tuần so với tỷ lệ chảy máu ghi nhận được trong nghiên cứu không can thiệp trước đó.
- xem Bảng 12



Đánh giá kết cục liên quan đến sức khỏe trên bệnh nhân nhi
Kết cục liên quan đến sức khỏe trong HAVEN 2
Trong HAVEN 2, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân từ 8 tuổi đến dưới 12 tuổi được đánh giá ở tuần thứ 25 dựa trên bảng câu hỏi Haemo-QoL-SF dành cho trẻ em. Bộ câu hỏi Haemo-QoL-SF là biện pháp đánh giá chất lượng cuộc sống có giá trị và đáng tin cậy.
- xem Bảng 13



Trong HAVEN 2, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân dưới 12 tuổi cũng được đánh giá ở tuần 25 dựa trên bộ câu hỏi được điều chỉnh InhibQoL trên phương diện khó khăn về phía người chăm sóc được hoàn thành bởi người chăm sóc. Bộ câu hỏi được điều chỉnh InhibQoL là biện pháp đánh giá có giá trị và đáng tin cậy về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
- xem Bảng 14



Phẫu thuật và các thủ thuật y tế trong các thử nghiệm lâm sàng HAVEN
Có rất ít kinh nghiệm trên những bệnh nhân sử dụng các thuốc khác hoặc yếu tố VIII trong các phẫu thuật hoặc các thủ thuật y tế ở những bệnh nhân dự phòng bằng HEMLIBRA. Các thuốc khác hoặc yếu tố VIII sử dụng trong các phẫu thuật và các thủ thuật y tế được xác định bởi điều tra viên.
Tính sinh miễn dịch
Tương tự các protein được sử dụng trong điều trị, HEMLIBRA có khả năng gây đáp ứng miễn dịch cho bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào được xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng emicizumab trong các thử nghiệm lâm sàng HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3 và HAVEN 4. 4 bệnh nhân được xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng emicizumab trong nghiên cứu lâm sàng pha I/II (N=18), tất cả trong số này đều thuộc loại không có tính chất trung hòa kháng nguyên.
Dữ liệu này phản ánh số lượng bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng emicizumab bằng xét nghiệm ELISA. Kết quả thử nghiệm khả năng sinh miễn dịch có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố bao gồm thử nghiệm độ nhạy và độ đặc hiệu, các thao tác xử lý mẫu, thời điểm thu mẫu, các thuốc dùng đồng thời và bệnh lý kèm theo. Vì những lý do này, việc so sánh tỷ lệ xuất hiện kháng thể kháng emicizumab với tỷ lệ xuất hiện kháng thể kháng các thuốc khác có thể bị nhầm lẫn.
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Đặc tính dược động học của emicizumab được xác định qua phân tích không ngăn (noncompartmental analysis) trên người tình nguyện khỏe mạnh và sử dụng phân tích dược động học quần thể dựa trên cơ sở dữ liệu 389 bệnh nhân bị bệnh hemophilia A.
Hấp thu
Sau khi tiêm dưới da cho bệnh nhân bị bệnh hemophilia A, thời gian bán hấp thu của thuốc là 1,6 ngày.
Sau khi tiêm dưới da liều lặp lại 3 mg/kg 1 lần/tuần trong 4 tuần đầu trên bệnh nhân bị bệnh hemophilia A, nồng độ đáy trung bình trong huyết tương của emicizumab đạt 52,6±13,6 µg/mL ở tuần thứ 5. Nồng độ đáy trung bình kéo dài trong huyết tương của emicizumab ở trạng thái ổn định là 51,1 µg/mL, 46,7 µg/mL và 38,3 µg/mL với liều duy trì được khuyến cáo tương ứng là 1,5 mg/kg 1 lần/tuần, 3 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc 6 mg/kg mỗi 4 tuần (Hình 1, Bảng 15).
- xem Hình 1



Giá trị trung bình (±SD) của nồng độ đáy (C_trough), nồng độ đỉnh (C_max) và tỷ lệ trung bình C_max/C_trough đối với liều duy trì được khuyến cáo là 1,5 mg/kg 1 lần/tuần, 3 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc 6 mg/kg mỗi 4 tuần được thể hiện trong Bảng 15.
- xem Bảng 15



Dữ liệu dược động học tương tự được tiếp tục theo dõi sau liều dùng hàng tuần (3 mg/kg/tuần cho mỗi 4 tuần sau khi dùng liều 1,5 mg/kg/tuần) ở người lớn/thiếu niên (từ 12 tuổi trở lên) và trẻ em (dưới 12 tuổi).
- xem Hình 2



Trên người tình nguyện khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối sau khi tiêm dưới da liều 1 mg/kg nằm trong khoảng 80,4% và 93,1% phụ thuộc vị trí tiêm. Dữ liệu dược động học tương tự cũng được ghi nhận sau khi tiêm dưới da vùng bụng, phía trên cánh tay và đùi. Emicizumab có thể được tiêm thay đổi tại các vị trí này (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Phân bố
Sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn 0,25 mg/kg emicizumab trên người tình nguyện khỏe mạnh, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 106 mL/kg (ví dụ 7,4 L cho 1 người lớn cân nặng 70). Không dùng emicizumab đường tĩnh mạch (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Thể tích phân bố biểu kiến (V/F) của emicizumab, ước tính từ phân tích dược động học quần thể trên bệnh nhân bị bệnh hemophilia A sau khi tiêm dưới da liều lặp lại là 10,4 L.
Chuyển hóa
Quá trình chuyển hóa của emicizumab chưa được nghiên cứu. Kháng thể IgG chủ yếu được chuyển hóa qua quá trình ly giải protein tại lysosome, sau đó được cơ thể thải trừ hoặc tái sử dụng.
Thải trừ
Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 0,25 mg/kg trên người tình nguyện khỏe mạnh, thanh thải toàn phần của emicizumab là 3,26 mL/kg/ngày (ví dụ 0,228 L/ngày đối với 1 người lớn cân nặng 70 kg) và thời gian bán thải trung bình pha cuối là 26,7 ngày.
Sau khi tiêm dưới da liều đơn cho người tình nguyện khỏe mạnh, thời gian bán thải thải trừ khoảng 4 đến 5 tuần.
Sau khi tiêm dưới da liều lặp lại cho bệnh nhân bị bệnh hemophilia A, thanh thải khả kiến là 0,272 L/ngày và thời gian bán thải thải trừ khả kiến là 26,8 ngày.
Tuyến tính theo liều
Các thông số dược động học của emicizumab tỷ lệ với liều trên bệnh nhân bị bệnh hemophilia A trong khoảng liều dao động từ 0,3 đến 6 mg/kg, 1 lần/ tuần sau khi tiêm dưới da.
Dược động học trên các quần thể đặc biệt
Suy giảm chức năng thận
Chưa có nghiên cứu chuyên biệt về ảnh hưởng của suy giảm chức năng thận đến dược động học của emicizumab được thực hiện. Hầu hết bệnh nhân mắc hemophilia A trong quần thể phân tích dược động học có chức năng thận bình thường (N=332; độ thanh thải creatinine [CLcr] ≥ 90 mL/phút hoặc suy thận nhẹ (N=27; độ thanh thải creatinine 60-89 mL/phút). Chỉ có 2 bệnh nhân có suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 30-59 mL/phút). Không có bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận ở mức độ nặng trong các nghiên cứu lâm sàng. Suy thận nhẹ và trung bình dường như không ảnh hưởng đến dược động học của emicizumab. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận.
Suy giảm chức năng gan
Chưa có nghiên cứu chuyên biệt về ảnh hưởng của suy giảm chức năng gan đến dược động học của emicizumab được thực hiện. Phần lớn bệnh nhân bị bệnh hemophilia A trong phân tích dược động học quần thể có chức năng gan bình thường (bilirubin và AST ≤ giới hạn trên của mức bình thường, N=300) hoặc suy giảm nhẹ chức năng gan (bilirubin ≤ giới hạn trên của mức bình thường và AST > giới hạn trên của mức bình thường hoặc bilirubin < 1,0 đến 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường và bất cứ giá trị AST nào, N=51). Chỉ có 6 bệnh nhân có suy gan trung bình (1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường < bilirubin ≤ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường và AST bất kỳ). Suy giảm chức năng gan ở mức độ nhẹ hoặc trung bình không ảnh hưởng đến dược động học của emicizumab (xem thêm mục Liều lượng và cách dùng - Các hướng dẫn đặc biệt về liều). Suy giảm chức năng gan được định nghĩa theo tiêu chuẩn của viện ung thư quốc gia (NCI) về rối loạn chức năng gan.
Bệnh nhi
Ảnh hưởng của tuổi đến dược động học của emicizumab được đánh giá qua phân tích dược động học quần thể bao gồm 5 trẻ nhũ nhi (từ 1 tháng đến dưới 2 tuổi), 55 trẻ em (từ 2 tuổi đến <12 tuổi) và 50 trẻ vị thành niên (12 đến < 18 tuổi) bị bệnh hemophilia A. Tuổi không ảnh hưởng đến dược động học của emicizumab trên bệnh nhi (xem mục Liều lượng và cách dùng - Các hướng dẫn đặc biệt về liều).
Bệnh nhân cao tuổi
Ảnh hưởng của tuổi đến dược động học của emicizumab được đánh giá dựa trên phân tích dược động học quần thể bao gồm 13 bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên (không có bệnh nhân nào trên 75 tuổi). Sinh khả dụng của thuốc tăng lên theo tuổi, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận liên quan đến dược động học của emicizumab giữa bệnh nhân < 65 tuổi và bệnh nhân ≥ 65 tuổi.
Chủng tộc
Các phân tích dược động học quần thể trên bệnh nhân bị bệnh hemophilia A cho thấy chủng tộc không ảnh hưởng đến dược động học của emicizumab. Không cần hiệu chỉnh liều theo yếu tố chủng tộc.
AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG
Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy thuốc không gây nguy hại đặc biệt nào trên người dựa trên nghiên cứu độc tính cấp và nghiên cứu liều lặp lại, bao gồm cả các tiêu chí đánh giá về độ an toàn dược lý và độc tính trên sinh sản.
Khả năng sinh ung thư
Chưa có các nghiên cứu về khả năng sinh ung thư được thực hiện để xác định khả năng sinh ung thư của emicizumab.
Độc tính trên gen
Chưa có các nghiên cứu được thực hiện để xác định khả năng gây đột biến gen của emicizumab.
Suy giảm khả năng sinh sản
Emicizumab không gây ra bất cứ thay đổi độc tính nào trên cơ quan sinh sản của khỉ cynomolgus đực và cái ở mức liều lên đến 30 mg/kg/tuần trong các nghiên cứu độc tính toàn thân khi tiêm dưới da trong thời gian lên đến 26 tuần và ở mức liều lên đến 100 mg/kg/tuần trong nghiên cứu độc tính toàn thân đường tiêm tĩnh mạch trong 4 tuần.
Độc tính sinh sản
Hiện chưa có các dữ liệu về tác dụng phụ có khả năng xảy ra của emicizumab trên sự phát triển của phôi - thai.
Các vấn đề khác
Trong 1 nghiên cứu in vitro về giải phóng các cytokine sử dụng máu của người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ các cytokins sinh ra bởi emicizumab tương đương với các kháng thể nguy cơ thấp khác.

HEMLIBRA được chỉ định dự phòng thường quy để ngăn ngừa chảy máu hoặc làm giảm tần suất xuất huyết ở người lớn và trẻ em mắc bệnh hemophilia A (thiếu hụt bẩm sinh yếu tố VIII) có hay không có các chất ức chế yếu tố VIII.
HEMLIBRA có thể được sử dụng ở tất cả các nhóm tuổi.

Thông tin chung
Việc thay thế bằng bất cứ thuốc có nguồn gốc sinh học nào khác cần phải được sự đồng ý của bác sĩ kê đơn.
Nên bắt đầu điều trị dưới sự theo dõi của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh hemophilia hoặc các rối loạn chảy máu.
Nên ngừng điều trị bằng các thuốc khác vào ngày trước khi bắt đầu điều trị bằng HEMLIBRA (xem mục Cảnh báo và thận trọng). Dự phòng yếu tố VIII có thể được tiếp tục trong 7 ngày điều trị Hemlibra đầu tiên.
Liều khuyến cáo (cho tất cả các bệnh nhân)
Liều được khuyến cáo là 3 mg/kg tiêm dưới da, 1 lần/tuần trong 4 tuần đầu, sau đó là điều trị duy trì với một trong các liều sau:
• 1,5 mg/kg, 1 lần/tuần, hoặc
• 3 mg/kg mỗi 2 tuần, hoặc
• 6 mg/kg mỗi 4 tuần.
Liều điều trị duy trì nên được lựa chọn dựa trên phác đồ điều trị của bác sĩ và bệnh nhân/người chăm sóc để hỗ trợ tuân thủ.
Cách dùng
HEMLIBRA chỉ được dùng tiêm dưới da. Nên dùng HEMLIBRA với kỹ thuật vô khuẩn thích hợp (xem mục Thận trọng - Các hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và xử lý).
Khuyến cáo nên hạn chế các vị trí tiêm: bụng, phía trên ngoài cánh tay và đùi (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học - Hấp thu). Hiện không có các dữ liệu về việc tiêm tại các vị trí khác trên cơ thể.
Sử dụng HEMLIBRA tiêm dưới da phía trên ngoài cánh tay trên nên được thực hiện bởi người chăm sóc hoặc nhân viên y tế.
Thay đổi vị trí tiêm có thể giúp bảo vệ hoặc làm giảm các phản ứng tại vị trí tiêm (xem mục Tác dụng không mong muốn - Thử nghiệm lâm sàng). Không nên tiêm dưới da HEMLIBRA vào vùng da bị đỏ, thâm tím, mềm hoặc cứng, hoặc các vùng da có nốt ruồi hoặc vết sẹo.
Trong khi điều trị bằng HEMLIBRA, các thuốc khác tiêm dưới da nên được tiêm tại các vị trí khác trên cơ thể.
Sử dụng thuốc bởi bệnh nhân và/hoặc người chăm sóc
Nên sử dụng HEMLIBRA theo sự hướng dẫn của nhân viên y tế. Sau khi đã được huấn luyện về kỹ thuật tiêm dưới da, bệnh nhân có thể tự tiêm HEMLIBRA, hoặc người chăm sóc bệnh nhân có thể tiêm HEMLIBRA với sự đồng ý của bác sĩ.
Nhân viên y tế và người chăm sóc nên xác định trẻ có thể tự tiêm HEMLIBRA được hay không. Tuy nhiên, không khuyến cáo trẻ em dưới 7 tuổi tự tiêm thuốc.
Thời gian điều trị
HEMLIBRA được dùng điều trị dự phòng trong thời gian dài.
Hiệu chỉnh liều trong quá trình điều trị
Khuyến cáo không hiệu chỉnh liều của HEMLIBRA.
Quên thuốc hoặc chậm dùng thuốc
Trong trường hợp bệnh nhân quên tiêm HEMLIBRA theo đúng lịch trình, bệnh nhân nên được hướng dẫn dùng liều bị quên sớm nhất có thể, trước ngày tiêm liều tiếp theo lịch trình. Sau đó, bệnh nhân nên dùng liều tiếp theo theo đúng lịch trình. Bệnh nhân không nên dùng hai liều trong cùng một ngày để bù lại liều đã quên.
Các hướng dẫn đặc biệt về liều
Sử dụng thuốc cho bệnh nhi
Khuyến cáo không phải hiệu chỉnh liều khi dùng thuốc cho bệnh nhi. Các dữ liệu hiện có được trình bày trong mục Dược lý - Đặc tính dược lực học - Các nghiên cứu lâm sàng/hiệu quả và Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt.
Bệnh nhân cao tuổi
Khuyến cáo không phải hiệu chỉnh liều khi dùng thuốc cho bệnh nhân ≥ 65 tuổi (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt).
Suy giảm chức năng thận
Khuyến cáo không hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt).
Suy giảm chức năng gan
Khuyến cáo không hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt).

Chống chỉ định dùng HEMLIBRA cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với emicizumab hoặc bất cứ thành phần tá dược nào.

Thông tin chung
Để theo dõi các thuốc có nguồn gốc sinh học, tên thương mại và số lô sản phẩm cần được ghi rõ trong hồ sơ của bệnh nhân.
Thông báo cho bệnh nhân/người chăm sóc ghi lại số lô của thuốc trong trường hợp sử dụng HEMLIBRA bên ngoài cơ sở y tế.
Bệnh lý huyết khối vi mạch liên quan đến HEMLIBRA và nồng độ phức hợp prothrombin hoạt hóa
Các trường hợp bệnh lý huyết khối vi mạch (thrombotic microangiopathy - TMA) đã được ghi nhận trong 1 thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân được điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA khi dùng phức hợp prothrombin hoạt hóa (aPCC) với nồng độ tích lũy trung bình > 100 U/kg/24 giờ trong vòng 24 giờ hoặc hơn (xem mục Tác dụng không mong muốn - Thử nghiệm lâm sàng). Điều trị các biến cố bệnh lý huyết khối vi mạch bao gồm chăm sóc hỗ trợ có hoặc không có tách huyết tương và lọc máu. Bằng chứng về sự cải thiện đã được ghi nhận trong vòng 1 tuần sau khi ngừng dùng phức hợp prothrombin hoạt hóa. Cải thiện nhanh về lâm sàng được ghi nhận rõ rệt hơn so với diễn tiến lâm sàng thường quy trong hội chứng tan máu tăng ure huyết không điển hình và bệnh lý huyết khối vi mạch kinh điển như ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (xem mục Tác dụng không mong muốn - Thử nghiệm lâm sàng).
Bệnh nhân điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA nên được theo dõi tiến triển bệnh lý huyết khối vi mạch khi dùng phức hợp prothrombin hoạt hóa. Trong trường hợp xuất hiện các triệu chứng lâm sàng và/hoặc các xét nghiệm cho thấy có bệnh lý huyết khối vi mạch, các bác sĩ nên ngừng ngay việc dùng phức hợp prothrombin hoạt hóa kết hợp ngừng điều trị bằng HEMLIBRA và theo dõi trên lâm sàng. Các bác sĩ và bệnh nhân/người chăm sóc nên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của việc điều trị dự phòng tiếp tục bằng HEMLIBRA sau khi đã điều trị hoàn toàn bệnh lý huyết khối vi mạch trong từng trường hợp cụ thể. Trong trường hợp một thuốc khác được chỉ định dùng cho bệnh nhân đang điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA, xem mục dưới đây về các khuyến cáo liều dùng khi sử dụng các thuốc khác.
Huyết khối nghẽn mạch liên quan đến HEMLIBRA và nồng độ phức hợp prothrombin hoạt hóa
Biến cố huyết khối đã được ghi nhận từ một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA khi dùng phức hợp prothrombin hoạt hóa với nồng độ trung bình tích lũy > 100 U/kg/24 giờ trong vòng 24 giờ hoặc hơn (xem mục Tác dụng không mong muốn - Thử nghiệm lâm sàng). Không có trường hợp nào cần phải điều trị bằng thuốc chống đông, khác với điều trị thường quy trong biến cố huyết khối. Việc cải thiện hoặc khỏi bệnh đã được ghi nhận sau khi ngừng dùng phức hợp prothrombin hoạt hóa (xem mục Tác dụng không mong muốn - Thử nghiệm lâm sàng).
Bệnh nhân điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA nên được theo dõi tiến triển huyết khối nghẽn mạch khi dùng phức hợp prothrombin hoạt hóa. Trong trường hợp có các triệu chứng lâm sàng, hình ảnh và/hoặc xét nghiệm cho thấy xuất hiện biến cố huyết khối nghẽn mạch, bác sĩ nên dừng ngay việc dùng phức hợp prothrombin hoạt hóa kết hợp ngừng điều trị bằng HEMLIBRA và theo dõi trên lâm sàng. Bác sĩ và bệnh nhân/người chăm sóc nên cân nhắc hiệu quả và nguy cơ của việc điều trị dự phòng tiếp tục bằng HEMLIBRA sau khi đã thuyên giảm hoàn toàn các biến cố huyết khối nghẽn mạch trong từng trường hợp. Trong trường hợp các thuốc khác được chỉ định cho bệnh nhân đang điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA, xem mục dưới đây về các khuyến cáo liều khi sử dụng các thuốc đó.
Hướng dẫn sử dụng các thuốc khác cho bệnh nhân đang điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA
Nên ngừng điều trị bằng các thuốc khác vào ngày trước khi bắt đầu điều trị bằng HEMLIBRA.
Bác sĩ nên trao đổi với tất cả các bệnh nhân và/hoặc người chăm sóc liều dùng chính xác và lịch trình sử dụng các thuốc khác, nếu cần thiết, khi đang điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA.
HEMLIBRA làm tăng khả năng đông máu của bệnh nhân. Do đó, có thể cần giảm liều các thuốc khác so với khi không điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA. Liều và thời gian điều trị bằng các thuốc khác phụ thuộc vào vị trí và mức độ chảy máu và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Tránh sử dụng phức hợp prothrombin hoạt hóa trừ khi không có lựa chọn điều trị khác/ thay thế. Nếu phức hợp prothrombin hoạt hóa được chỉ định cho bệnh nhân đang điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA, liều khởi đầu không nên vượt quá 50 U/kg. Nếu tình trạng chảy máu không được kiểm soát với liều khởi đầu của phức hợp prothrombin hoạt hóa lên đến 50 U/kg, liều phức hợp prothrombin hoạt hóa bổ sung nên được dùng dưới sự hướng dẫn và theo dõi y tế, tổng liều phức hợp prothrombin hoạt hóa không nên vượt quá 100 U/kg trong vòng 24 giờ điều trị đầu tiên. Bác sĩ điều trị cần thận trọng cân nhắc nguy cơ bệnh lý huyết khối vi mạch và huyết khối nghẽn mạch so với nguy cơ chảy máu khi quyết định điều trị bằng phức hợp prothrombin hoạt hóa vượt quá liều tối đa 100 U/kg trong vòng 24 giờ đầu.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, không ghi nhận được trường hợp bệnh lý huyết khối vi mạch hoặc huyết khối nghẽn mạch nào khi sử dụng đơn độc yếu tố FVII tái tổ hợp hoạt hóa từ người (rFVIIa) cho bệnh nhân đang điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA.
Nên theo hướng dẫn về liều dùng các thuốc khác ít nhất 6 tháng sau khi ngừng điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học - Thải trừ).
Sự ảnh hưởng đến các xét nghiệm đông máu trong phòng thí nghiệm
HEMLIBRA ảnh hưởng đến các xét nghiệm đông máu theo con đường nội sinh bao gồm thời gian đông máu hoạt hóa (ACT), thời gian hoạt hóa bán phần thromboplastin (aPTT) và tất cả các thử nghiệm dựa trên aPTT như hoạt tính yếu tố VIII 1 giai đoạn (xem Bảng 16 dưới đây). Do đó, không nên sử dụng các xét nghiệm đông máu theo con đường nội sinh để theo dõi tác dụng của HEMLIBRA, xác định liều của yếu tố thay thế hoặc chống đông, hoặc để đo nồng độ của chất ức chế yếu tố VIII. Các xét nghiệm bị ảnh hưởng và không bị ảnh hưởng bởi HEMLIBRA được trình bày trong Bảng 16 dưới đây (xem mục Tương tác).
- xem Bảng 16



Lạm dụng và phụ thuộc thuốc
HEMLIBRA không gây lạm dụng và phụ thuộc thuốc.
Sử dụng thuốc cho quần thể đặc biệt
Khả năng sinh sản ở phụ nữ và nam giới
Khả năng sinh sản: Không có dữ liệu (xem mục Dược lý - An toàn tiền lâm sàng - Suy giảm khả năng sinh sản).
Xét nghiệm có thai: Không có dữ liệu.
Tránh thai: Phụ nữ có khả năng mang thai đang điều trị bằng HEMLIBRA nên sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong thời kỳ dùng thuốc, và ít nhất 6 tháng sau khi ngừng điều trị bằng HEMLIBRA (xem mục Dược lý - Đặc tính động học - Thải trừ).
Sử dụng thuốc cho bệnh nhi
Sự an toàn và hiệu quả của Hemlibra đã được thiết lập ở bệnh nhi. Việc sử dụng Hemlibra ở bệnh nhi mắc Hemophilia (có hoặc không có chất ức chế yếu tố VIII) được hỗ trợ bởi 2 nghiên cứu ngẫu nhiên (HAVEN 3 và HAVEN 1) và 2 nghiên cứu đơn nhóm (HAVEN 4 và HAVEN 2).
Bốn nghiên cứu lâm sàng bao gồm tổng số 107 bệnh nhân nhi ở các nhóm tuổi sau: 47 thiếu niên (từ 12 đến dưới 18 tuổi), 55 trẻ em (từ 2 đến dưới 12 tuổi) và 5 trẻ nhũ nhi (từ 1 tháng đến dưới 2 tuổi) (xem mục Dược lý - Đặc tính dược lực học - Nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả)
Các kết quả về độ an toàn và hiệu quả phù hợp với các kết quả được ghi nhận trên người lớn (xem mục Liều lượng và cách dùng - Hướng dẫn đặc biệt về liều và Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt, các thử nghiệm lâm sàng).
Nồng độ đáy trong huyết tương ở trạng thái ổn định của emicizumab là tương đương ở bệnh nhân người lớn và trẻ em ở liều theo cân nặng tương đương (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt).
Sử dụng thuốc cho người cao tuổi
Độ an toàn và hiệu quả của HEMLIBRA chưa được đánh giá riêng trên quần thể bệnh nhân cao tuổi. Các nghiên cứu lâm sàng về HEMLIBRA bao gồm 13 bệnh nhân từ 65 tuổi trở. Sinh khả dụng giảm tương ứng theo độ tuổi, nhưng không có sự khác biệt về mặt lâm sàng quan trọng về dược động học của emicizumab giữa bệnh nhân dưới 65 tuổi và bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt)
Suy giảm chức năng thận
Độ an toàn và hiệu quả của HEMLIBRA chưa được xác định riêng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Các dữ liệu hiện có còn hạn chế về sử dụng HEMLIBRA cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Hiện chưa có các dữ liệu về sử dụng HEMLIBRA cho bệnh nhân suy thận nặng. HEMLIBRA là kháng thể đơn dòng và được thải trừ qua con đường dị hóa mà không phải bài tiết qua thận và không cần thiết phải thay đổi liều cho bệnh nhân suy thận (xem mục Liều lượng và cách dùng - Hướng dẫn đặc biệt về liều và Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt.
Suy giảm chức năng gan
Độ an toàn và hiệu quả của HEMLIBRA chưa được xác định riêng cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan. Bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình có tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng. Hiện chưa có các dữ liệu về việc sử dụng HEMLIBRA cho bệnh nhân suy gan nặng. HEMLIBRA là kháng thể đơn dòng và được thải trừ qua con đường dị hóa mà không phải bài tiết qua gan và không cần thiết phải thay đổi liều cho bệnh nhân suy gan (xem mục Liều lượng và cách dùng - Hướng dẫn đặc biệt về liều và Dược lý - Đặc tính dược động học - Dược động học trên các quần thể đặc biệt.
Khả năng lái xe và vận hành máy móc
Không có bằng chứng về việc điều trị bằng HEMLIBRA làm tăng các tác dụng không mong muốn có thể dẫn đến suy giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Phụ nữ có thai
Chưa có các nghiên cứu về việc sử dụng HEMLIBRA cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật cũng chưa được thực hiện với HEMLIBRA. Hiện chưa biết liệu HEMLIBRA có gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ có thai hoặc có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Chỉ nên sử dụng HEMLIBRA trong thời kỳ mang thai khi lợi ích của thuốc trên mẹ vượt trội hơn nguy cơ gây hại cho thai nhi.
Trong quá trình sinh con: Độ an toàn khi sử dụng HEMLIBRA trong quá trình sinh con chưa được thiết lập.
Phụ nữ cho con bú
Hiện chưa rõ liệu emicizumab có bài tiết vào sữa mẹ trên người hay không. Không có các nghiên cứu được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của emicizumab đến khả năng tiết sữa mẹ hoặc sự có mặt của thuốc trong sữa mẹ. IgG được biết được tiết trong sữa mẹ ở người. Nên cân nhắc lợi ích về sức khỏe và sự phát triển của việc cho con bú sữa mẹ cùng với sự cần thiết trên lâm sàng phải sử dụng HEMLIBRA cho mẹ và khả năng thuốc HEMLIBRA hoặc tình trạng sức khỏe của mẹ gây ra bất cứ tác dụng bất lợi nào đến trẻ bú mẹ.

Chưa có các nghiên cứu tương tác thuốc - thuốc thích hợp và được kiểm soát tốt được thực hiện với HEMLIBRA.
Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy có tương tác thuốc với HEMLIBRA và phức hợp prothrombin hoạt hóa (xem mục Cảnh báo và thận trọng và Tác dụng không mong muốn - Thử nghiệm lâm sàng).
Tăng khả năng đông máu với yếu tố rFVIIa hoặc FVIII và HEMLIBRA có thể xảy ra dựa trên các thử nghiệm tiền lâm sàng.
Emicizumab làm tăng khả năng đông máu, do đó liều yếu tố đông máu cần thiết để đạt được cầm máu có thể thấp hơn khi sử dụng không cùng với HEMLIBRA dự phòng.
Ảnh hưởng của HEMLIBRA đến các xét nghiệm đông máu
HEMLIBRA phục hồi hoạt tính đồng yếu tố của yếu tố VIIIa hoạt hóa bị thiếu. Các xét nghiệm đông máu dựa trên quá trình đông máu nội sinh (như aPTT) đo tổng thời gian đông máu bao gồm cả thời gian cần thiết để hoạt hóa yếu tố VIII thành yếu tố VIIIa bởi thrombin. Do đó các xét nghiệm dựa trên con đường nội sinh sẽ cho kết quả thời gian đông máu với HEMLIBRA ngắn hơn do không cần thời gian hoạt hóa thrombin. Thời gian đông máu nội sinh ngắn hơn sẽ ảnh hưởng đến tất cả các xét nghiệm đơn thành phần dựa trên aPTT như xét nghiệm hoạt tính yếu tố VIII một giai đoạn (xem mục Cảnh báo và thận trọng - Bảng 16). Tuy nhiên, các xét nghiệm đơn yếu tố sử dụng các phương pháp dựa trên nhiễm sắc thể hoặc miễn dịch không bị ảnh hưởng bởi HEMLIBRA và có thể được sử dụng để theo dõi các thông số đông máu trong quá trình điều trị, với những đánh giá cụ thể về thử nghiệm hoạt tính nhiễm sắc thể yếu tố VIII như mô tả dưới đây.
Các xét nghiệm hoạt tính nhiễm sắc thể yếu tố VIII có thể được sản xuất với các protein đông máu của bò hoặc của người. Các xét nghiệm chứa các các yếu tố đông máu ở người đáp ứng với HEMLIBRA nhưng có thể đánh giá quá cao khả năng cầm máu trên lâm sàng của HEMLIBRA. Ngược lại, các xét nghiệm có chứa các yếu tố đông máu của bò không nhạy cảm với HEMLIBRA (không đo được hoạt tính) và có thể được sử dụng để theo dõi hoạt tính của yếu tố VIII nội sinh hoặc qua truyền máu hoặc để đánh giá các chất ức chế yếu tố VIII.
HEMLIBRA duy trì hoạt tính khi có mặt các chất ức chế kháng lại yếu tố VIII và do đó tạo kết quả âm tính giả trong xét nghiệm Bethesda dựa trên sự đông máu để đánh giá khả năng ức chế yếu tố VIII. Thay vào đó, có thể làm thử nghiệm Bethesda dựa trên nhiễm sắc thể bằng cách sử dụng nhiễm sắc thể yếu tố VIII từ bò không nhạy cảm với HEMLIBRA.
Do thời gian bán thải dài của HEMLIBRA, ảnh hưởng của thuốc đến các xét nghiệm đông máu có thể vẫn được duy trì trong vòng 6 tháng sau khi dùng liều cuối cùng (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học - Thải trừ).

Các thử nghiệm lâm sàng
Các phản ứng bất lợi (ADRs) dưới đây được đưa ra dựa trên dữ liệu gộp từ 4 thử nghiệm lâm sàng pha III (3 nghiên cứu trên người lớn và thiếu niên [HAVEN 1, HAVEN 3, và HAVEN 4]) tổng số có 373 bệnh nhân nam mắc hemophilia A được dùng ít nhất 1 liều HEMLIBRA để dự phòng thường xuyên. 266 bệnh nhân (71%) là người lớn (≥ 18 tuổi), 47 (13%) là thanh niên (≥ 12 đến < 18 tuổi), 55 (15%) là trẻ em (≥ 2 đến < 12 tuổi) và 5 là trẻ nhũ nhi (1 tháng đến < 2 tuổi). Thời gian trung bình phơi nhiễm thuốc qua các nghiên cứu là 33 tuần (dao động từ 0,1 đến 94,3 tuần).
3 bệnh nhân (0,8%) trong các thử nghiệm lâm sàng gộp pha III phải ngừng điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA do các phản ứng bất lợi, bao gồm bệnh lý huyết khối vi mạch, hoại tử da đồng thời với viêm tắc huyết khối tĩnh mạch nông và đau đầu.
Các phản ứng bất lợi từ các thử nghiệm lâm sàng gộp pha III trên bệnh nhân dùng HEMLIBRA được liệt kê theo hệ cơ quan phân nhóm MedDRA (xem Bảng 17 dưới đây). Phân nhóm tần suất tương ứng với từng phản ứng bất lợi dựa trên quy ước dưới đây: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10) và ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100).
- xem Bảng 17



Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn
Hầu hết các phản ứng bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận từ các thử nghiệm lâm sàng gộp pha III với HEMLIBRA là bệnh lý huyết khối vi mạch và các biến cố huyết khối, bao gồm cả huyết khối hang xoang và viêm tắc tĩnh mạch nông tạm thời kèm theo hoại tử da (xem dưới đây và mục Cảnh báo và thận trọng).
Bệnh lý huyết khối vi mạch
Trong các thử nghiệm lâm sàng gộp pha III, biến cố bệnh lý huyết khối vi mạch được ghi nhận trên < 1% bệnh nhân (3/373) và trên 9,7% bệnh nhân (3/31) đã dùng ít nhất 1 liều phức hợp prothrombin hoạt hóa. Mỗi bệnh nhân được ghi nhận đã dùng trung bình một lượng tích lũy > 100 U/kg/24 giờ phức hợp prothrombin hoạt hóa trong vòng 24 giờ hoặc hơn trong khi điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA trước khi tiến triển các biến cố bệnh lý huyết khối vi mạch (biểu hiện bởi chứng giảm tiểu cầu, bệnh lý vi mạch thiếu máu tan huyết và tổn thương thận cấp, mà không có sự thiếu hụt nghiêm trọng hoạt tính ADAMTS13). Một bệnh nhân đã tiếp tục dùng lại HEMLIBRA sau khi đã giải quyết hết các triệu chứng của bệnh lý huyết khối vi mạch mà không bị tái phát (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Biến cố huyết khối
Trong các nghiên cứu lâm sàng gộp pha III, các biến cố huyết khối nghiêm trọng được ghi nhận trên < 1 % bệnh nhân (2/373) và trên 6,5% bệnh nhân (2/31) đã dùng ít nhất 1 liều phức hợp prothrombin hoạt hóa. Mỗi bệnh nhân được ghi nhận đã dùng trung bình một lượng tích lũy > 100 U/kg/24 giờ phức hợp prothrombin hoạt hóa trong vòng 24 giờ hoặc hơn trong khi điều trị dự phòng bằng HEMLIBRA trước khi tiến triển các biến cố huyết khối. Một bệnh nhân đã tiếp tục dùng lại HEMLIBRA sau khi đã giải quyết hết các triệu chứng của biến cố huyết khối mà không bị tái phát (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Đặc tính của điều trị với phức hợp prothrombin hoạt hóa (in các nghiên cứu lâm sàng gộp pha III)
Có 82 trường hợp điều trị* với phức hợp prothrombin hoạt hóa, trong đó có 8 trường hợp (10%) đã dùng trung bình một lượng tích lũy > 100 U/kg/24 giờ phức hợp prothrombin hoạt hóa trong vòng 24 giờ hoặc hơn; hai trong số 8 trường hợp có liên quan đến biến cố huyết khối và 3 trong 8 trường hợp liệ quan đến bệnh lý huyết khối vi mạch (xem bảng 18). Không có bệnh lý huyết khối vi mạch hay biến cố huyết khối có liên quan đến các trường hợp còn lại điều trị với phức hợp prothrombin hoạt hóa. Trong tất cả các trường hợp điều trị với phức hợp prothrombin hoạt hóa, 68% bao gồm một liều tiêm truyền đơn ≤ 100 U/kg.
- Xem Bảng 18



Phản ứng tại vị trí tiêm
Phản ứng tại vị trí tiêm được ghi nhận rất thường gặp (20%) trong các thử nghiệm lâm sàng. Tất cả các phản ứng tại vị trí tiêm được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng với HEMLIBRA được ghi nhận không nghiêm trọng và ở mức độ nhẹ đến trung bình và 95% đều hết mà không cần điều trị. Các triệu chứng của phản ứng tại vị trí tiêm thường gặp được ghi nhận là ban đỏ tại vị trí tiêm (11%), đau tại vị trí tiêm (4%) và ngứa tại vị trí tiêm (3%).
Sau khi đưa thuốc ra thị trường
Chưa có dữ liệu.

Các kinh nghiệm về quá liều HEMLIBRA còn hạn chế. Quá liều có thể dẫn đến tăng đông máu quá mức.
Bệnh nhân bị quá liều nên liên hệ ngay với bác sĩ và cần được theo dõi cẩn thận.

Các hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và xử lý
Dung dịch HEMLIBRA là dung dịch vô khuẩn, không chứa chất bảo quản và là dung dịch sẵn có để tiêm dưới da mà không cần pha loãng.
Dung dịch HEMLIBRA nên được kiểm tra bằng mắt thường để đảm bảo không có các tiểu phân lạ hoặc đổi màu trước khi sử dụng. HEMLIBRA là dung dịch không màu hoặc có màu vàng nhạt. Không sử dụng dung dịch HEMLIBRA nếu phát hiện thấy các tiểu phân lạ hoặc chế phẩm bị đổi màu.
Lọ tiêm chứa dung dịch HEMLIBRA chỉ sử dụng 1 lần.
Cần có 1 bơm tiêm, 1 kim rút thuốc (hoặc bộ chuyển đổi lọ) và 1 kim tiêm để rút dung dịch HEMLIBRA ra khỏi lọ và tiêm dưới da.
Nên sử dụng 1 bơm tiêm 1 mL để tiêm một lượng dung dịch HEMLIBRA lên đến 1 mL. Sử dụng 1 bơm tiêm 2 mL đến 3 mL để tiêm 1 liều lớn hơn 1 mL lên đến 2 mL.
Tham khảo “Hướng dẫn sử dụng” HEMLIBRA để xem các hướng dẫn về thao tác khi kết hợp các lọ trong 1 ống tiêm. Không sử dụng các lọ HEMLIBRA nồng độ khác nhau khi kết hợp các lọ theo liều được kê đơn.
Tiêu chí khuyến cáo bơm tiêm, kim tiêm, và bộ chuyển đổi lọ được xác định để đảm bảo dùng đúng và an toàn khi tiêm HEMLIBRA. Tiêu chí này dựa trên các cân nhắc về thao tác (như độ chính xác về liều, tiêm dưới da), các đặc tính của HEMLIBRA (như độ nhớt) và mức độ tương hợp giữa HEMLIBRA và các vật liệu sử dụng.
Bơm tiêm 1 mL
Tiêu chuẩn: bơm tiêm trong bằng polypropylen hoặc polycarbonat với đầu Luer-Lock tip (trong trường hợp không phù hợp với địa phương, một bơm tiêm với đầu Luer Slip tip có thể sử dụng), chia vạch chính xác đến 0,01 mL, vô khuẩn, chỉ dùng để tiêm, sử dụng 1 lần, không chứa chất cao su và chất gây sốt. Khi sử dụng cùng với bộ chuyển đổi lọ, phải sử dụng một khoảng không khí chết thấp trong bơm tiêm 1 mL phải được lấp đầy trên tiêu chuẩn.
Bơm tiêm 2 đến 3 mL
Tiêu chuẩn: bơm tiêm trong bằng polypropylen hoặc polycarbonat với đầu Luer-Lock tip (trong trường hợp không phù hợp với địa phương, một bơm tiêm với đầu Luer Slip tip có thể sử dụng), chia vạch chính xác đến 0,1 mL, vô khuẩn, chỉ dùng để tiêm, sử dụng 1 lần, không chứa chất cao su và chất gây sốt. Khi sử dụng cùng với bộ chuyển đổi lọ, phải sử dụng một khoảng không khí chết thấp trong bơm tiêm 3 mL phải được lấp đầy trên tiêu chuẩn.
Kim rút thuốc hoặc bộ chuyển đổi lọ
Tiêu chuẩn đối với kim rút thuốc: thép không rỉ với phần kết nối Luer-Lock (trong trường hợp không phù hợp với địa phương, một bơm tiêm với đầu Luer Slip tip có thể sử dụng), vô trùng, kích thước kim 18 G, dài 1” đến 1½’’, đầu tà hoặc nửa đầu tà, sử dụng một lần, không chứa chất cao su và chất gây sốt.
Tiêu chuẩn bộ chuyển đổi lọ: Polycarbonate với phần kết nối Luer-Lock, vô trùng, phù hợp với đường kính cổ lọ 15 mm, dùng một lần, không chứa chất cao su và chất gây sốt.
Kim tiêm
Tiêu chuẩn: làm bằng thép không gỉ với phần nối Luer-Lock, vô khuẩn, kích thước kim 26 G (phạm vi chấp nhận 25-27G), chiều dài thích hợp 3/8'' hoặc tối đa ½’’, sử dụng 1 lần, không chứa chất cao su và chất gây sốt, tốt nhất là bao gồm cả tính năng an toàn của kim tiêm.
Khi đã chuyển thuốc từ lọ vào bơm tiêm, thuốc nên được sử dụng ngay do thuốc không chứa bất cứ chất bảo quản chống nhiễm khuẩn nào.
Không tương hợp
Không ghi nhận được sự không tương hợp giữa HEMLIBRA và ống tiêm, bộ chuyển đổi lọ hay kim tiêm được khuyến cáo.
Xử lý bơm tiêm/các vật nhọn
Nên tuyệt đối tuân thủ quy trình dưới đây trong việc sử dụng và xử lý bơm tiêm:
- Không bao giờ sử dụng lại kim tiêm, bơm tiêm và bộ chuyển đổi lọ.
- Đặt tất cả kim tiêm, bơm tiêm và bộ chuyển đổi lọ vào thùng chứa vật sắc (hộp chuyên dùng để hủy vật sắc nhọn)
Xử lý các thuốc không sử dụng/hết hạn sử dụng
Nên hạn chế tối đa việc thải thuốc ra ngoài môi trường. Không nên loại bỏ thuốc qua đường nước thải và nên tránh việc vứt bỏ thuốc theo các chất thải hộ gia đình. Sử dụng “hệ thống thu thập thuốc” đã được thiết lập nếu đã có sẵn tại địa phương. Nên theo các hướng dẫn của nước sở tại về việc xử lý thuốc không sử dụng/hết hạn sử dụng.

Không nên sử dụng HEMLIBRA sau ngày hết hạn (HD) ghi trên hộp.
Hạn dùng: 30 tháng.
Bảo quản: 2 - 8^oC.
Không để đông lạnh.
Không lắc.
Giữ lọ thuốc nguyên trong hộp giấy để tránh ánh sáng. Khi đã bỏ thuốc ra khỏi tủ lạnh, các lọ thuốc chưa mở có thể được giữ ở nhiệt độ phòng (dưới 30^oC) trong vòng 7 ngày.
Sau khi bảo quản ở nhiệt độ phòng, các lọ chưa mở nắp có thể để lại trong tủ lạnh. Tổng thời gian ở nhiệt độ phòng không nên vượt quá 7 ngày.

Thuốc cầm máu

B02BX06 - emicizumab ; Belongs to the class of other systemic hemostatics. Used in the treatment of hemorrhage.