Đăng xuất
Cơ chế tác dụng
Dapagliflozin có hiệu lực ức chế mạnh (Ki: 0,55 nM), ức chế chọn lọc và thuận nghịch đối với SGLT2.
SGLT2 xuất hiện chọn lọc ở thận và không phát hiện thấy ở hơn 70 mô khác kể cả gan, cơ vân, mô mỡ, vú, bàng quang và não. SGLT2 là yếu tố vận chuyển chủ yếu để tái hấp thu glucose từ ống tiểu quản thận vào tuần hoàn. Mặc dù đường huyết tăng trong đái tháo đường týp 2, quá trình tái hấp thu glucose đã được lọc vẫn tiếp tục. Dapagliflozin cải thiện cả mức đường huyết đói và đường huyết sau khi ăn bằng cách giảm tái hấp thu glucose tại thận dẫn đến bài tiết glucose vào nước tiểu. Sự bài tiết glucose (tác dụng tăng glucose niệu) được ghi nhận sau liều đầu tiên, tiếp tục qua 24 giờ dùng thuốc và duy trì trong suốt quá trình điều trị. Lượng glucose thải qua thận theo cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và độ lọc cầu thận (GFR). Dapagliflozin không làm suy giảm quá trình sản xuất glucose nội sinh do giảm glucose trong máu. Dapagliflozin tác động độc lập với sự bài tiết insulin và tác dụng của insulin. Đã ghi nhận sự cải thiện chỉ số mô hình đánh giá chức năng tế bào bêta bằng hằng định nội môi (HOMA beta-cell) trong các nghiên cứu lâm sàng với FORXIGA.
Tăng bài tiết glucose qua nước tiểu (glucuresis) do dapagliflozin có liên quan đến giảm năng lượng và giảm cân. Ức chế sự đồng vận chuyển glucose và natri do dapagliflozin cũng liên quan đến lợi tiểu nhẹ và tăng natri niệu thoáng qua.
Dapagliflozin không ức chế các yếu tố vận chuyển glucose quan trọng để vận chuyển glucose vào mô ngoại biên và đặc hiệu trên SGLT2 > 1.400 lần so với SGLT1 là yếu tố vận chuyển chủ yếu để hấp thu glucose ở ruột.
Tác động dược động học
Sau khi dùng dapagliflozin, tăng lượng glucose bài tiết qua nước tiểu được ghi nhận ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Khoảng 70 g glucose bài tiết vào nước tiểu mỗi ngày (tương đương 280 kCal/ngày) ở liều dapagliflozin 10 mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trong 12 tuần. Đã có bằng chứng về sự bài tiết glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng dapagliflozin 10 mg/ngày duy trì đến 2 năm.
Sự bài tiết glucose vào nước tiểu do dapagliflozin cũng gây ra tác dụng lợi tiểu thẩm thấu và làm tăng lượng nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Tăng thể tích nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị với dapagliflozin 10 mg kéo dài đến 12 tuần và với lượng khoảng 375 mL/ngày. Tăng lượng nước tiểu liên quan đến tăng natri niệu nhẹ và thoáng qua không làm thay đổi nồng độ natri huyết thanh.
Sự bài tiết acid uric qua nước tiểu cũng tăng thoáng qua (trong 3-7 ngày) và kèm theo giảm acid uric huyết thanh kéo dài. Ở tuần 24, acid uric huyết thanh giảm từ -48,3 đến -18,3 micromol/L (-0,87 đến -0,33 mg/dL).
Hiệu quả và an toàn lâm sàng
Cả cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm tỷ lệ bệnh và tử vong tim mạch là mục tiêu quan trọng trong điều trị bệnh đái tháo đường týp 2.
14 thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng được thực hiện trên 7.056 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 nhằm đánh giá hiệu quả kiểm soát đường huyết và an toàn của FORXIGA; 4.737 bệnh nhân trong các thử nghiệm này được điều trị với dapagliflozin. 12 nghiên cứu có khoảng thời gian điều trị là 24 tuần, 8 nghiên cứu mở rộng dài hạn từ 24 đến 80 tuần (tổng thời gian nghiên cứu là 104 tuần), một nghiên cứu có khoảng thời gian điều trị là 28 tuần và một nghiên cứu 52 tuần mở rộng dài hạn thêm 52 và 104 tuần (tổng thời gian nghiên cứu 208 tuần). Thời gian trung bình bị đái tháo đường từ 1,4 đến 16,9 năm. 50% bệnh nhân suy thận nhẹ và 11% suy thận trung bình. 51% bệnh nhân nam, 84% người da trắng, 8% người châu Á, 4% người da màu và 4% thuộc các chủng tộc khác. 81% bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥ 27. Hơn nữa, đã có 2 nghiên cứu 12 tuần, có đối chứng với giả dược được thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết và tăng huyết áp.
Nghiên cứu dự hậu tim mạch (DECLARE) đã được thực hiện với dapagliflozin 10 mg, so với giả dược trên 17.160 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có hay chưa có tiền sử bệnh lý tim mạch để đánh giá tác động của thuốc trên tim mạch và thận.
Kiểm soát đường huyết
Đơn trị liệu
Một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược trong 24 tuần (có giai đoạn mở rộng) được tiến hành nhằm đánh giá an toàn và hiệu quả của FORXIGA đơn trị liệu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết. Điều trị với dapagliflozin 1 lần/ngày làm giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) so với giả dược (Bảng 1).
Ở giai đoạn mở rộng, giảm HbA1c duy trì suốt 102 tuần (thay đổi trung bình hiệu chỉnh so với ban đầu đối với dapagliflozin 10 mg và giả dược tương ứng là -0,61% và -0,17%).
- xem Bảng 1.
Trị liệu phối hợp bổ sung
Một nghiên cứu không kém hơn, có đối chứng, trong 52 tuần (mở rộng dài hạn thêm 52 tuần và 104 tuần) nhằm đánh giá FORXIGA trong trị liệu phối hợp bổ sung với metformin so với một sulfonylurê (glipizid) phối hợp bổ sung với metformin trên bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết (HbA1c > 6,5% và ≤ 10%). Kết quả cho thấy mức giảm trung bình HbA1c ở tuần 52 so với ban đầu tương đương với glipizid, chứng tỏ tính không kém hơn (Bảng 2). Ở tuần 104, HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu là -0,32% đối với dapagliflozin và -0,14% đối với glipizid. Ở tuần 208, HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu là -0,10% đối với dapagliflozin và 0,20% đối với glipizid. Ở tuần 52, 104 và 208, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 biến cố hạ đường huyết ở nhóm điều trị với dapagliflozin (lần lượt là 3,5%, 4,3% và 5,0%) thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm điều trị với glipizid (lần lượt là 40,8%, 47,0% và 50,0%). Tỷ lệ bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu ở tuần thứ 104 và tuần thứ 208 ở nhóm điều trị với dapagliflozin là 56,2% và 39,7% và ở nhóm điều trị với glipizid là 50,0% và 34,6%.
- xem Bảng 2.
Dapagliflozin phối hợp bổ sung với metformin, glimepirid, metformin và một thuốc sulfonylurê, sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) hoặc insulin làm giảm HbA1c ở tuần 24 có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược (p<0,0001; Bảng 3 và 4 và 5).
Giảm HbA1c ghi nhận ở tuần 24 được duy trì trong các nghiên cứu phối hợp bổ sung (với glimepirid và insulin) với dữ liệu 48 tuần (glimepirid) và dữ liệu đến 104 tuần (insulin). Ở tuần 48 khi phối hợp với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin), thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả dược lần lượt là -0,30% và 0,38%. Trong nghiên cứu phối hợp bổ sung với metformin, giảm HbA1c duy trì đến 102 tuần (thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả dược lần lượt là -0,78% và 0,02%). Ở tuần 104 đối với insulin (có hoặc không kèm với thuốc giảm glucose đường uống), giảm HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả dược lần lượt là -0,71% và -0,06%. Ở tuần 48 và 104, liều insulin ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg duy trì ổn định ở liều trung bình 76 IU/ngày so với ban đầu. Ở nhóm giả dược ở tuần 48 và 104 tăng trung bình so với ban đầu lần lượt là 10,5 IU/ngày và 18,3 IU/ngày (liều trung bình là 84 và 92 IU/ngày). Tỷ lệ bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu ở tuần 104 ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg là 72,4% và ở nhóm giả dược là 54,8%.
- xem Bảng 3, 4 & 5.
Trị liệu phối hợp với metformin ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đây
Tổng số 1.236 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết (HbA1c ≥ 7,5% và ≤ 12%) chưa được điều trị tham gia 2 nghiên cứu có đối chứng trong 24 tuần nhằm đánh giá an toàn và hiệu quả của dapagliflozin (5 mg hoặc 10 mg) trong trị liệu phối hợp với metformin ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đây so với đơn trị liệu.
Điều trị phối hợp dapagliflozin 10 mg với metformin (liều lên đến 2.000 mg/ngày) làm cải thiện HbA1c có ý nghĩa so với điều trị với từng thuốc riêng lẻ (Bảng 6), đồng thời làm giảm chỉ số đường huyết lúc đói (FPG) nhiều hơn (so với từng thuốc riêng lẻ) và giảm cân nặng (so với metformin).
- xem Bảng 6.
Trị liệu phối hợp với exenatide phóng thích kéo dài
Một nghiên cứu đối chứng so sánh, mù đôi trong 28 tuần nhằm so sánh hiệu quả giữa trị liệu phối hợp dapagliflozin và exenatide phóng thích kéo dài (thuốc đồng vận thụ thể GLP-1) với dapagliflozin đơn trị liệu và exenatide phóng thích kéo dài đơn trị liệu trên những bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết khi điều trị với metformin đơn trị liệu (HbA1c ≥ 8% và ≤ 12%). Tất cả các nhóm trị liệu đều có HbA1c giảm so với ban đầu. Nhóm dùng trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg và exenatide phóng thích kéo dài làm giảm HbA1c so với giá trị ban đầu mạnh hơn so với dapagliflozin đơn trị liệu và exenatide phóng thích kéo dài đơn trị liệu (Bảng 7).
- xem Bảng 7.
Đường huyết đói
Điều trị với dapagliflozin 10 mg đơn trị liệu hoặc phối hợp bổ sung với metformin, glimepirid, metformin và một thuốc sulfonylurê, sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) hoặc insulin làm giảm đường huyết đói có ý nghĩa thống kê (-1,90 đến -1,20 mmol/L [-34,2 đến -21,7 mg/dL]) so với giả dược (-0,33 đến 0,21 mmol/L [-6,0 đến 3,8 mg/dL]). Hiệu quả này được ghi nhận ở tuần thứ 1 điều trị và duy trì đến tuần 104 của nghiên cứu mở rộng.
Ở tuần 28, trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg với exenatide phóng thích kéo dài làm giảm chỉ số đường huyết lúc đói (FPG) là -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL) cao hơn có ý nghĩa so với ở nhóm điều trị với dapagliflozin đơn trị liệu [2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) (p<0,001)] và nhóm điều trị với exenatide đơn trị liệu [-2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) (p<0,001)].
Đường huyết sau ăn
Điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với glimepirid làm giảm có ý nghĩa thống kê đường huyết sau ăn 2 giờ ở tuần 24 và duy trì đến tuần 48.
Điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) làm giảm đường huyết sau ăn 2 giờ ở tuần 24 và duy trì đến tuần 48.
Trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg với exenatide phóng thích kéo dài làm giảm đường huyết sau khi ăn 2 giờ cao hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng đơn trị liệu ở tuần 28.
Cân nặng
Dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với metformin, glimepirid, metformin và 1 thuốc sulfonylurê, sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) hoặc insulin làm giảm cân có ý nghĩa thống kê sau 24 tuần (p<0,0001, Bảng 3 và Bảng 4). Hiệu quả này được duy trì trong các thử nghiệm dài hạn hơn. Ở tuần 48, khác biệt của dapagliflozin phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) so với giả dược là -2,22 kg. Ở tuần 102, dapagliflozin phối hợp bổ sung với metformin khác biệt so với giả dược hoặc phối hợp bổ sung với insulin khác biệt so với giả dược lần lượt là -2,14 và -2,88 kg.
Khi phối hợp bổ sung với metformin trong một nghiên cứu không kém hơn, có đối chứng, dapagliflozin làm giảm cân có ý nghĩa so với glipizid, giảm -4,65 kg ở tuần 52 (p<0,0001, Bảng 2) và duy trì đến tuần 104 và 208 (tương ứng là -5,06 kg và -4,38 kg).
Trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg với exenatide phóng thích kéo dài cho thấy làm giảm cân nặng nhiều hơn có ý nghĩa so với dùng đơn trị liệu (Bảng 7).
Một nghiêu cứu 24 tuần trên 182 bệnh nhân đái tháo đường sử dụng hấp thu năng lượng tia X kép (DXA) để đánh giá thành phần cơ thể cho thấy dapagliflozin 10 mg phối hợp với metformin làm giảm cân nặng và lượng mỡ khi đo bằng DXA so với giảm mô nạc hoặc mất dịch khi dùng giả dược và metformin. Điều trị với FORXIGA phối hợp với metformin cho thấy giảm có ý nghĩa mô mỡ nội tạng so với dùng giả dược và metformin trong nghiên cứu hình ảnh cộng hưởng từ.
Huyết áp
Một phân tích gộp trên 13 nghiên cứu có đối chứng giả dược, điều trị với dapagliflozin 10 mg làm giảm 3,7 mmHg huyết áp tâm thu và giảm 1,8 mmHg huyết áp tâm trương so với giảm 0,5 mmHg huyết áp tâm thu và giảm 0,5 mmHg huyết áp tâm trương ở nhóm dùng giả dược ở tuần 24 so với ban đầu. Sự giảm tương tự cũng được ghi nhận đến tuần 104.
Ở tuần 28, trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg với exenatide phóng thích kéo dài làm giảm huyết áp tâm thu (-4,3 mmHg) nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng dapagliflozin đơn trị liệu (-1,8 mmHg, p<0,05) và exenatide phóng thích kéo dài đơn trị liệu (-1,2 mmHg, p<0,01).
Trong 2 nghiên cứu có đối chứng với giả dược trong 12 tuần, 1.062 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết và cao huyết áp (mặc dù đã điều trị ổn định trước đó bằng ACE-I hoặc ARB trong một nghiên cứu và ACE-I hoặc ARB phối hợp thêm với một phương pháp điều trị tăng huyết áp trong một nghiên cứu khác) được điều trị với dapagliflozin 10 mg hoặc giả dược. Ở tuần 12 của cả 2 nghiên cứu, dapagliflozin 10 mg phối hợp với thuốc điều trị đái tháo đường thông thường làm cải thiện HbA1c và làm giảm huyết áp tâm thu lần lượt là 3,1 và 4,3 mmHg (sau khi giả dược được hiệu chỉnh).
Bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kèm suy giảm chức năng thận
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận nhẹ (độ lọc cầu thận ước tính eGFR ≥ 60 đến < 90mL/phút/1,73m2)
Trong chương trình thử nghiệm lâm sàng trên hơn 3.000 bệnh nhân suy giảm chức năng thận nhẹ được điều trị với dapagliflozin. Hiệu quả được đánh giá dựa trên một phân tích gộp thu được từ 9 nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên 2.226 bệnh nhân suy giảm chức năng thận nhẹ. Ở tuần 24, hemoglobin A1c (HbA1c) thay đổi trung bình so với ban đầu và HbA1c thay đổi trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -1,03% và -0,54%, thử nghiệm với FORXIGA 10 mg (n=562). Dữ liệu an toàn ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nhẹ tương tự với dữ liệu thu được trên tổng quần thể nghiên cứu.
Bệnh nhân suy giảm chức năng thận trung bình (độ lọc cầu thận ước tính eGFR ≥ 30 đến < 60mL/phút/1,73m2)
Hiệu quả và an toàn của FORXIGA được đánh giá trong 2 nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận trung bình và trong 2 phân tích gộp dưới nhóm của nghiên cứu lâm sàng.
Trong một nghiên cứu có đối chứng giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên trên tổng cộng 321 bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường týp 2 có eGFR ≥ 45 đến < 60mL/phút/1,73m2) (nhóm bệnh nhân suy giảm chức năng thận trung bình - bệnh thận mạn tính CKD 3A), được điều trị bằng FORXIGA 10 mg hay giả dược chưa kiểm soát tốt đường huyết với phác đồ điều trị hiện tại. Ở tuần 24, FORXIGA 10 mg (n=159) làm cải thiện đáng kể HbA1c, chỉ số đường huyết lúc đói (FPG), cân nặng cơ thể và huyết áp tâm thu (SBP) so với giả dược (n=161) (Bảng 8). HbA1c thay đổi trung bình so với ban đầu và HbA1c thay đổi trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -0,37% và -0,34%. FPG thay đổi trung bình so với ban đầu và FPG thay đổi trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -21,46 mg/dL và -16,59 mg/dL. Giảm cân nặng cơ thể trung bình (tính theo %) và giảm cân nặng trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -3,42% và -1,43%. Giảm huyết áp tâm thu khi ngồi trung bình (SBP) và giảm SPB trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -4,8 mmHg và -3,1 mmHg.
- xem Bảng 8.
Dữ liệu an toàn của dapagliflozin trong nghiên cứu này tương tự với dữ liệu thu được từ nhóm quần thể chung bệnh nhân đái tháo đường týp 2. eGFR trung bình giảm trong thời gian đầu điều trị với nhóm dùng dapagliflozin và sau đó vẫn ổn định trong suốt 24 tuần điều trị (dapagliflozin: -3,39 mL/phút/1,73m2 và giả dược: -0,90 mL/phút/1,73m2). Sau 3 tuần ngưng điều trị với FORXIGA, eGFR thay đổi trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin tương tự với nhóm giả dược (FORXIGA: 0,57 mL/phút/1,73m2 và giả dược: -0,04 mL/phút/1,73m2).
Hiệu quả trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận trung bình được đánh giá dựa trên một phân tích gộp thu được từ 9 nghiên cứu lâm sàng (366 bệnh nhân, 87% có eGFR ≥ 45 đến < 60 mL/phút/1,73m2); dữ liệu gộp này không bao gồm 2 nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân đái tháo đường kèm suy thận trung bình. HbA1c thay đổi trung bình so với ban đầu và HbA1c thay đổi trung bình sau khi giả dược được điều chỉnh tại tuần 24 lần lượt là -0,87% và -0,39% khi được điều trị với FORXIGA 10 mg (n=85).
An toàn của bệnh nhân suy giảm chức năng thận trung bình được đánh giá dựa trên một phân tích gộp thu được từ 12 nghiên cứu lâm sàng (384 bệnh nhân, 88% có eGFR ≥ 45 đến < 60 mL/phút/1,73m2); dữ liệu gộp này không bao gồm 2 nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân đái tháo đường kèm suy giảm chức năng thận trung bình. Ở tuần thứ 24, dữ liệu an toàn tương tự như được ghi nhận trên chương trình tổng quan các nghiên cứu lâm sàng ngoại trừ tỷ lệ bệnh nhân được báo cáo có ít nhất một biến cố bất lợi liên quan đến suy giảm chức năng thận hay bệnh thận giai đoạn cuối cao hơn (7,9% với nhóm dùng FORXIGA 10 mg so với 5,6% ở nhóm giả dược). Trong số những biến cố này, thường gặp nhất là tăng creatinin huyết thanh (6,7% ở nhóm dùng FORXIGA 10 mg so với 2,8% ở nhóm giả dược). Hormon tuyến cận giáp (PTH) và phosphor huyết thanh trung bình tăng được quan sát ở nhóm dùng FORXIGA trong chương trình tổng quan nghiên cứu lâm sàng cũng được ghi nhận tương tự trong phân tích gộp. Dữ liệu an toàn dài hạn và ngắn hạn được gộp đến tuần 102, kết quả cho thấy các dữ liệu an toàn vẫn tương tự như nhau.
An toàn và hiệu quả của dapagliflozin cũng được đánh giá dựa trên 1 nghiên cứu gồm 252 bệnh nhân đái tháo đường có eGFR ≥ 30 đến < 60 mL/phút/1,73m2 (phân nhóm suy giảm chức năng thận trung bình CKD 3A và CKD 3B). Ở tuần 24, điều trị với FORXIGA không làm HbA1c thay đổi có ý nghĩa (sau khi giả dược được hiệu chỉnh) trên tổng quần thể nghiên cứu (kết hợp nhóm CKD 3A và CKD 3B). Trong phân tích bổ sung trên phân nhóm CKD 3A, FORXIGA 10 mg (n=32) làm HbA1c thay đổi trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh ở tuần 24 là -0,33%. Ở tuần 52, FORXIGA làm eGFR thay đổi trung bình so với ban đầu (FORXIGA 10 mg -4,46 mL/phút/1,73m2 và giả dược -2,58 mL/phút/1,73m2). Sự thay đổi này vẫn duy trì đến tuần 104 (eGFR: FORXIGA 10 mg -3,50 mL/phút/1,73m2 và giả dược -2,38 mL/phút/1,73m2). Điều trị bằng FORXIGA 10 mg làm giảm eGFR ở tuần điều trị đầu tiên và duy trì ổn định đến tuần 104, trong khi đó eGFR trên những bệnh nhân điều trị với giả dược giảm chậm liên tục đến tuần 52 và duy trì ổn định đến tuần 104.
Ở tuần thứ 52 và kéo dài đến tuần 104, quan sát thấy PTH và phospho huyết thanh trung bình trong nghiên cứu này tăng nhiều hơn ở nhóm dùng FORXIGA 10 mg so với ở nhóm dùng giả dược, trong đó giá trị ở thời điểm ban đầu của những phân tích này cao hơn. Sự tăng nồng độ kali ≥ 6 mEq/L thường gặp ở bệnh nhân điều trị với giả dược (12%) hơn là so với nhóm dùng FORXIGA 5 mg và 10 mg (4,8% ở cả 2 hàm lượng) trong khoảng thời gian điều trị tích lũy đến 104 tuần. Tỉ lệ bệnh nhân ngưng điều trị khi nồng độ kali tăng cao hay nồng độ kali được hiệu chỉnh so với ban đầu ở nhóm giả dược (14,3%) cao hơn so với nhóm điều trị với FORXIGA (6,9% và 6,7% cho nhóm dùng 5mg và 10 mg).
Về mặt tổng thể, đến tuần 104 có 13 bệnh nhân được báo cáo xảy ra phản ứng bất lợi gãy xương trong nghiên cứu này, trong đó 8 trường hợp xuất hiện ở nhóm điều trị với FORXIGA 10 mg, 5 trường hợp ở nhóm dùng FORXIGA 5 mg và không trường hợp nào xảy ra ở nhóm điều trị bằng giả dược. 8 trong 13 trường hợp gãy xương xảy ra ở bệnh nhân có độ lọc cầu thận ước tính eGFR 30 đến 45 mL/phút/1,73m2 và 10 trong số 13 trường hợp gãy xương được báo cáo xảy ra trong vòng 52 tuần đầu điều trị. Không có hình ảnh về vị trí gãy xương rõ ràng. Không quan sát có sự mất cân bằng khi bị gãy xương trong phân tích an toàn từ dữ liệu gộp của 12 nghiên cứu và không có báo cáo xảy ra trường hợp gãy xương ở nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân có eGFR ≥ 45 đến < 60 mL/phút/1,73m2 (nhóm CKD 3A).
Bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 9%
Trong 1 phân tích gộp trên bệnh nhân có HbA1c ≥ 9,0%, điều trị với dapagliflozin 10 mg đơn trị liệu làm giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê ở tuần 24 (thay đổi trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là -2,04% và 0,19%) và trong điều trị phối hợp bổ sung với metformin (thay đổi trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và giả dược tương ứng là -1,32% và -0,53%).
Tác động của thuốc trên tim mạch và thận
Nghiên cứu DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) là một nghiên cứu lâm sàng đa quốc gia, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, được thực hiện để xác định tác động của dapagliflozin trên tim mạch và thận, so sánh với giả dược khi bổ sung vào liệu pháp điều trị nền hiện hành. Tất cả bệnh nhân đều là đái tháo đường týp 2 và có thêm ít nhất 2 yếu tố nguy cơ tim mạch (nam giới ≥ 55 tuổi, hoặc nữ giới ≥ 60 tuổi, và một hoặc nhiều yếu tố như rối loạn chuyển hóa lipid, tăng huyết áp, hiện đang hút thuốc lá) không có bệnh lý tim mạch vào thời điểm bắt đầu (phòng ngừa sơ cấp), hoặc đã có bệnh lý tim mạch (phòng ngừa thứ cấp).
Trong số 17.160 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên, có 6.974 (40,6%) bệnh nhân có tiền sử bệnh lý tim mạch, và 10.186 (59,4%) bệnh nhân không có bệnh lý tim mạch. Có 8.582 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên vào nhóm dapagliflozin 10 mg và 8.578 bệnh nhân vào nhóm giả dược, và được theo dõi trong khoảng thời gian trung bình 4,2 năm.
Tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 63,9 tuổi, trong đó 37,4% là nữ giới. Trong tổng số bệnh nhân, có 22,4% bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường ≤ 5 năm, trung bình khoảng thời gian mắc bệnh đái tháo đường là 11,9 năm. HbA1c là 8,3% và chỉ số trung bình BMI là 32,1 kg/m2.
Vào thời điểm khởi đầu, 10,0% bệnh nhân có tiền sử suy tim. eGFR trung bình là 85,2 mL/phút/1,73 m2, 7,4% bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2 và 30,3% bệnh nhân có micro- hoặc macroalbumin niệu (albumin trong nước tiểu dẫn đến tỷ lệ creatinin lần lượt là 30 mg/g ≤ [UACR] ≤ 300 mg/g, hoặc > 300 mg/g).
Vào thời điểm khởi đầu, hầu hết bệnh nhân (98,1%) đã sử dụng một hoặc nhiều loại thuốc điều trị đái tháo đường, 82,0% bệnh nhân đang được điều trị bằng metformin, 40,9% bệnh nhân dùng insulin, 42,7% bệnh nhân dùng sulfonylurea, 16,8% bệnh nhân dùng thuốc ức chế DPP4 và 4,4% bệnh nhân dùng thuốc chủ vận GLP-1.
Khoảng 81,3% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin, 75,0% bệnh nhân dùng thuốc nhóm statin, 61,1% bệnh nhân dùng thuốc kháng tiểu cầu, 55,5% bệnh nhân dùng acid acetylsalicylic, 52,6% bệnh nhân dùng thuốc chẹn thụ thể beta, 34,9% bệnh nhân dùng thuốc ức chế kênh calci, 22,0% bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu thiazid và 10,5% bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu quai.
Kết quả tiêu chí chính và tiêu chí phụ được trình bày ở hình 1 và 2.
- xem Hình 1 & 2.
Suy tim hoặc tử vong tim mạch
Dapagliflozin 10 mg vượt trội so với giả dược trong việc phòng ngừa tổ hợp tiêu chí chính của nhập viện vì suy tim hoặc tử vong tim mạch (Hình 3).
Các phân tích thăm dò của các thành phần đơn lẻ cho thấy rằng sự khác biệt về hiệu quả điều trị được thúc đẩy bởi nhập viện vì suy tim, không có sự khác biệt rõ ràng về tử vong tim mạch (Hình 1).
Hiệu quả điều trị của dapagliflozin so với giả dược được quan sát thấy ở cả bệnh nhân có và không có tiền sử bệnh lý tim mạch (Hình 2), có và không có suy tim vào thời điểm khởi đầu, và nhất quán giữa các phân nhóm chính, bao gồm tuổi, giới tính, chức năng thận (eGFR) và vùng địa lý.
- xem Hình 3.
Biến cố tim mạch chính
Dapagliflozin 10 mg đã được chứng minh là an toàn trên tim mạch (được thử nghiệm là không kém hơn so với giả dược về tổng hợp tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ; giá trị p một bên <0,001).
Nhóm bệnh nhân dùng dapagliflozin có số lượng bệnh nhân gặp phải biến cố của tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ ít hơn so với nhóm giả dược (Hình 1 và 2).
Bệnh thận
Dapagliflozin làm giảm tỷ lệ các biến cố tổng hợp bao gồm giảm liên tục eGFR, bệnh thận mạn giai đoạn cuối, tử vong do thận hoặc tim mạch (Hình 4). Sự khác biệt giữa các nhóm được thúc đẩy bởi sự giảm các biến cố của các thành phần bệnh thận; giảm eGFR liên tục, bệnh thận mạn giai đoạn cuối và tử vong do bệnh thận (Hình 1) và được quan sát cả ở những bệnh nhân có hay không có tiền sử bệnh lý tim mạch (Hình 2).
- xem Hình 4.
Khi đánh giá các thành phần bệnh lý thận, có 127 trường hợp trong nhóm dapagliflozin và 238 trường hợp trong nhóm giả dược có bệnh thận mới hoặc xấu đi (giảm eGFR kéo dài, bệnh thận mạn giai đoạn cuối hoặc tử vong do bệnh thận). Tỷ số nguy cơ về thời gian đối với bệnh thận là 0,53 (95% CI 0,43, 0,66) đối với dapagliflozin so với giả dược.
Tác dụng có lợi của dapagliflozin trên thận cũng được quan sát thấy dựa vào albumin niệu, cụ thể là:
• Ở những bệnh nhân không có albumin niệu trước đó, dapagliflozin làm giảm tỷ lệ mắc albumin niệu kéo dài (UACR > 30 mg/g) so với giả dược (tỷ số nguy cơ 0,79 [95% CI 0,72, 0,87], p<0,001).
• Ở những bệnh nhân không có macroalbumin niệu trước đó, khởi phát mới của macroalbumin niệu (UACR > 300 mg/g) giảm ở nhóm dapagliflozin so với nhóm giả dược (tỷ số nguy cơ 0,54 [95% CI 0,45, 0,65], giá trị p danh nghĩa <0,001).
• Ở những bệnh nhân có macroalbumin niệu trước đó, thoái triển macroalbumin niệu ở nhóm dapagliflozin lớn hơn so với nhóm giả dược (tỷ số nguy cơ 1,82 [95% CI 1,51, 2,20], p danh nghĩa <0,001).
Hiệu quả điều trị của dapagliflozin so với giả dược được quan sát cả ở hai nhóm bệnh nhân có hoặc không có sẵn suy giảm chức năng thận.
Trẻ em
Hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.
Suy tim với phân suất tống máu giảm
Nghiên cứu DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, NCT03036124) là một nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược ở bệnh nhân suy tim (phân loại II-IV theo Hiệp hội tim mạch New York [NYHA]) với phân suất tống máu giảm (phân suất tống máu thất trái [LVEF] ≤ 40%) để xác định FORXIGA có làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim.
Trong số 4.744 bệnh nhân, 2.373 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng FORXIGA 10 mg và 2.371 bệnh nhân vào nhóm sử dụng giả dược và được theo dõi với thời gian trung vị 18 tháng. Tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là 66 tuổi, 77% là nam giới và 70% là người da trắng, 5% người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi và 24% người châu Á.
Tại thời điểm ban đầu, 68% bệnh nhân được phân loại ở NYHA độ II, 32% độ III và 1% độ IV; phân suất tống máu thất trái (LVEF) trung vị là 32%. 42% bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường týp 2 và có thêm 3% bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2 dựa trên HbA1c ≥ 6,5% tại cả thời điểm tuyển bệnh và phân nhóm ngẫu nhiên.
Tại thời điểm ban đầu, 94% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển (ACEi), thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (ARB) hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin-neprilysin (ARNI, bao gồm sacubitril/valsartan 11%), 96% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chẹn beta, 71% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng thụ thể mineralocorticoid (MRA), 93% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, và 26% bệnh nhân có dùng thiết bị cấy ghép.
FORXIGA làm giảm tần suất của tổ hợp tiêu chí chính gồm tử vong tim mạch, nhập viện do suy tim hoặc cấp cứu do suy tim (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85]; p<0,0001). Tất cả ba thành phần của tổ hợp tiêu chí chính đều góp phần riêng biệt vào hiệu quả điều trị. Các đường cong biến cố của FORXIGA và giả dược tách ra từ sớm và tiếp tục tách ra trong suốt thời gian nghiên cứu (Bảng 9, Hình 5A, 5B và 5C).
- xem Bảng 9.
- xem Hình 5.
Hình 5: Đường cong Kaplan-Meier của tổ hợp tiêu chí chính (A), tử vong tim mạch (B), và nhập viện do suy tim (C) (Nghiên cứu DAPA-HF)
FORXIGA làm giảm tổng số biến cố nhập viện do suy tim (biến cố lần đầu và tái phát) và tử vong tim mạch, với tổng số 567 biến cố ở nhóm dùng FORXIGA so với 742 biến cố ở nhóm dùng giả dược (Tỷ số nguy cơ 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).
Kết quả của tổ hợp tiêu chí chính là thống nhất trong các phân nhóm được kiểm tra, bao gồm cả bệnh nhân suy tim có và không có đái tháo đường týp 2.
- xem Hình 6.
Bệnh thận mạn tính
Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của Dapagliflozin về kết cục trên thận và tử vong tim mạch ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính (DAPA-CKD) là một nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính (CKD) (eGFR từ 25 đến 75 mL/phút/1,73 m2) và albumin niệu (tỷ số albumin/creatinin trong nước tiểu [UACR] từ 200 đến 5.000 mg/g) đang dùng liệu pháp điều trị nền tiêu chuẩn, bao gồm thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) ở mức liều hàng ngày, hoặc dung nạp tối đa. Thử nghiệm đã loại trừ những bệnh nhân mắc bệnh thận đa nang di truyền gen trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường, viêm thận lupus, hoặc viêm mạch liên quan đến kháng thể kháng bào tương của bạch cầu trung tính (ANCA) và những bệnh nhân đã dùng các liệu pháp gây độc tế bào, ức chế miễn dịch hoặc điều hòa miễn dịch trong 6 tháng trước đó.
Tiêu chí chính là xác định xem FORXIGA có làm giảm tần suất của tổ hợp biến cố gồm giảm liên tục eGFR ≥ 50%, tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) (được định nghĩa là eGFR duy trì < 15 mL/phút/1,73 m2, bắt đầu điều trị lọc máu mạn tính hoặc ghép thận), tử vong tim mạch hoặc tử vong do bệnh thận.
Tổng số 4.304 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng FORXIGA 10 mg hoặc giả dược và được theo dõi trong thời gian trung vị là 28,5 tháng.
Tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là 62 tuổi và 67% là nam giới. Dân số gồm 53% người da trắng, 4% người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi, và 34% người Châu Á; 25% là người gốc Tây Ban Nha hoặc La tinh.
Tại thời điểm ban đầu, eGFR trung bình là 43 mL/phút/1,73 m2, 44% bệnh nhân có eGFR từ 30 mL/phút/1,73m2 đến dưới 45 mL/phút/1,73m2, và 15% bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73m2. Tỷ số albumin/creatinin trong nước tiểu (UACR) trung vị là 950 mg/g. Tổng số 68% bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2 được phân nhóm ngẫu nhiên. Nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh thận mạn tính là bệnh thận do đái tháo đường (58%), bệnh thận do thiếu máu cục bộ/tăng huyết áp (16%), và bệnh thận IgA (6%).
Tại thời điểm ban đầu, 97% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB). Khoảng 44% đang dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu và 65% đang dùng statin.
FORXIGA làm giảm tần suất của tổ hợp tiêu chí chính gồm giảm liên tục eGFR ≥ 50%, tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD), tử vong tim mạch hoặc tử vong do bệnh thận (HR 0,61 [95% CI 0,51;0,72]; p<0,0001). Đường cong biến cố của FORXIGA và giả dược tách ra từ tháng thứ 4 và tiếp tục tách ra trong suốt thời gian nghiên cứu. Hiệu quả điều trị phản ánh qua việc giảm liên tục eGFR ≥ 50%, tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) và tử vong tim mạch. Có rất ít ca tử vong do bệnh thận trong quá trình thử nghiệm (Bảng 10, Hình 7).
FORXIGA cũng làm giảm tần suất của tổ hợp tiêu chí gồm tử vong tim mạch hoặc nhập viện do suy tim (HR 0,71 [95% CI 0,55; 0,92], p=0,0089) và tử vong do mọi nguyên nhân (HR 0,69 [95% CI 0,53; 0,88], p=0,0035).
- xem Bảng 10 & Hình 7.
Kết quả của tổ hợp tiêu chí chính nhất quán giữa các phân nhóm được khảo sát, bao gồm bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính có và không có đái tháo đường týp 2, nguyên nhân của bệnh thận mạn tính, tuổi, giới tính, chủng tộc, tỷ số albumin/creatinin trong nước tiểu (UACR) và eGFR.
Nghiên cứu DAPA-CKD thu nhận một nhóm dân số bị bệnh thận mạn tính tương đối nặng có nguy cơ tiến triển cao. Các phân tích thăm dò của một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược được tiến hành để xác định ảnh hưởng của FORXIGA đối với kết cục tim mạch (thử nghiệm DECLARE) hỗ trợ kết luận rằng FORXIGA cũng có thể có hiệu quả ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính giai đoạn sớm.
